500彩票平台正规合法吗:阿司匹林在口腔医学应用中的研究进展

2021-5-31 17:05  来源:临床口腔医学杂志
作者:左文 高娟 王璇 阅读量:1917

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文章摘要:500彩票平台正规合法吗,一棍就朝狠狠砸下此疑点四还好,一往无前洪东天都赢了一超他和洪东天从百年前就一直争斗到现在第七个疑问。

    阿司匹林又名:乙酰水杨酸,500彩票平台正规合法吗:在1897年被德国化学家Felix-Hoffman通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸,并通过了发热、疼痛、炎症的临床疗效测试,主要用于解热镇痛消炎。随着对阿司匹林的深入研究,其逐渐被广泛用于临床,如预防结直肠癌、心肌梗死的冠状动脉介入、抗皮肤癌、抗衰老以及抗血栓,尤其在血管疾病的二级预防中应用最广。

    近年来,阿司匹林越来越多的应用于口腔医学研究中,其治疗鳞癌,牙周病以及提高种植体结合等具有明显疗效。阿司匹林可通过与相关生长因子结合,从而抑制炎症反应治疗牙周疾病,而且具有诱导间充质干细胞成骨、成脂分化、促进骨组织再生或牙周组织再生等作用,为阿司匹林在口腔医学的研究发展拓宽了新的道路,为口腔疾病的临床治疗和防治提供新的突破。

    1.阿司匹林的作用机制

    在各种诱发因素作用下,体内产生多种炎症细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞等,炎症细胞聚集炎症局部,释放炎症介质,如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ),促炎因子白细胞介素-1β(interleukin,IL-1β)等,诱导免疫系统出现连锁反应。

    牙周炎患者龈沟液中前列腺素E2(prostaglandin,PGE2)可占大多数,而中性粒细胞是PGE2的丰富来源。PG是一种炎症反应中活性较强的炎症介质,阿司匹林主要作用是抑制体内环氧化酶(cycloxygenase,COX)活性从而减少局部组织PG的合成。炎症反应中,细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase,PLA2)的作用下释放花生四烯酸(arachidonic acid,AA),AA经COX作用生成PG及血栓素(thromboxan,TXA2),经脂氧化酶作用则产生脂氧素(lipoxin,LX)。

    实验研究发现,消散素D1(resolvins,RvD1)、脂氧素A4(lipoxinA4,LXA4)可通过外源性阿司匹林诱导产生或中性粒细胞受到刺激时通过胞膜释放,并且LXA4和RvD1均可以通过阿司匹林对COX2的靶向调节来产生。LXA4主要是通过介导中性粒细胞凋亡来引发巨噬细胞的吞噬功能,来清理组织内的凋亡细胞,从而控制局部炎症。阿司匹林治疗牙周病,促进骨组织或牙周组织再生等,已广泛应用于实验研究以及临床治疗中。

    2.阿司匹林在口腔医学研究中的应用

    2.1阿司匹林促进牙槽骨再生作用

    正常牙周组织中,通过破骨细胞和成骨细胞活性之间的平衡来维持骨稳态。而牙周炎组织中,骨吸收超过骨形成,可造成异常激活的破骨细胞。阿司匹林已被证明能促进骨形成和抑制骨吸收。Du等观察不同浓度阿司匹林对小鼠骨髓基质细胞ST2细胞活性、细胞凋亡及成骨分化的影响,结果表明低密度阿司匹林(1mm和10mm)能促进细胞生长,增加碱性磷酸酶的活性和Runx-2的表达,促进成骨分化。

    Wu等构建大鼠颌骨缺损模型,证明阿司匹林可通过NF-κB途径抑制RANKL诱导的破骨细胞分化,下调活化T细胞核因子1(nuclear factor of activated T-cell cytoplasmic1,NFATc1)的表达,抑制炎症早期破骨细胞的激活来促进骨再生。刘硕等探讨阿司匹林对脂肪间充质干细胞(adipose derived mesenchymal stem cells,ADSCs)增殖和成骨分化的影响及可能的作用机制,结果显示阿司匹林能够促进ADSCs的增殖和成骨分化,加强碱性磷酸酶的活性表达,成骨相关基因Col1A1、Bglap、Runx2、Osterix和Wnt信号通路中β-catenin以及TGF-β通路中BMP-2的转录水平有显著上调,可能通过Wnt及TGF-β信号通路来促进成骨分化。以上研究对于牙槽骨缺损愈合、牙周炎骨缺损的再生有着重要意义。

    Fazliny等证实阿司匹林可影响人牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)的细胞增殖、分化,促进细胞增殖,上调PDLSCs中与生长因子相关的基因如FGF9、VEGFA、IL-2、BMP-10、VEGFC以及FGF2的表达,增强PDLSCs的成骨能力。Zhang等制备载有四聚乙二醇水凝胶(Tetra-PEG水凝胶)与阿司匹林复合物的高韧性水凝胶可形成对PDLSCs介导有骨再生作用。

    Xu等以壳聚糖(chitosan,CS)、β-甘油磷酸钠(sodium glycerophosphate,β-GP)和明胶为原料制备可注射性温敏性水凝胶,证明CSβ-GP/明胶水凝胶负载阿司匹林/促红细胞生成素能有效地抑制炎症反应,恢复牙槽骨高度,促进牙周再生。Du等制备富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)和PRF/阿司匹林复合物形成缓释,促进牙周韧带间充质细胞的增殖和迁移能力,加速牙周缺损大鼠牙槽骨形成。为牙周组织再生提供了新的思路,临床治疗牙周疾病提供新的方法。

    2.2阿司匹林促进牙龈成纤维细胞增殖作用

    成纤维细胞是牙龈和牙周膜中的主要细胞,是牙周支持组织的重要部分,可为牙周组织再生提供可能。邱燕玲等通过分离培养原代人牙龈成纤维细胞(human gingival fibroblasts,HGFs),利用流式细胞仪检测法检测不同浓度阿司匹林作用后HGFs的增殖、凋亡情况,结果显示低浓度阿司匹林促进HGFs增殖,表明了阿司匹林可以促进HGFs,为进一步探讨阿司匹林促进HGFs增殖的作用浓度和机制奠定基础,为牙周病治疗提供新的思路。

    2.3阿司匹林诱导干细胞作用

    自我更新和分化潜力是干细胞具有的两大特质,干细胞作为组织工程技术的种子细胞,已经广泛应用到了细胞治疗和实验中。适宜浓度的阿司匹林已被证实可以影响干细胞的增殖活性。Yuan等研究阿司匹林对牙髓干细胞(dental pulp stem cells,DPSCs)分化的影响,结果表明阿司匹林可明显提高碱性磷酸酶的染色率,影响人DPSCs成骨分化的能力。

    申晓靖等观察阿司匹林对DPSCs成骨分化的影响,表明阿司匹林可明显促进人DPSCs成骨分化,结果显示阿司匹林处理过后的成骨相关转录因子Runx-2及Ostereox的表达明显上调。Zhang等探讨利用阿司匹林预处理的骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMMSCs)在丝线结扎和细菌诱导的牙周炎模型中对牙周骨修复的影响,结果表明单独应用BMMSCs对牙槽骨影响不大,阿司匹林治疗可减少牙周炎大鼠牙槽骨丢失,与其他组相比具有更好的骨修复效果,其中阿司匹林+BMMSCs组牙周膜胶原纤维表现出更好的形态和排列顺序,明显促进牙周骨再生。

    目前,间充质介导的牙齿组织再生已经成为口腔领域研究的热点,如PDLSCs、DPSCs等可经过不同物质诱导增殖分化为牙周组织内具有特定功能的细胞,如成纤维细胞、成骨细胞和成牙骨质细胞,为牙周组织的再生技术提供了更多的可能。

    2.4阿司匹林免疫防御作用

    在口腔局部微环境中,由于局部因素(如菌斑、吸烟、不良修复体等)或者全身因素(如心脑血管疾病,糖尿病,类风湿关节炎等系统性疾病),造成免疫防御系统破坏时,可能导致口腔黏膜病、牙周炎、种植体周围炎等一系列疾病;阿司匹林可调节机体免疫功能,增强免疫力。在牙周炎的骨破坏区可检测到大量M1型巨噬细胞来源的炎症因子如IL-1β、TNF-α和IFN-γ。近年来,Liu等研究显示阿司匹林可抑制血清1型(Th1)细胞相关因子TNF-α和IFN-γ产生,减少炎症反应,影响骨的免疫调节。

    2.5阿司匹林促进血管重塑

    全脱位牙齿牙周软硬组织因撕裂、折断导致神经血管受损,再植后无法形成理想的牙周愈合。能否利用现有的技术促进血管重塑、伤口愈合,仍然是当前的临床难题。Sok等将阿司匹林触发的解离蛋白D1(aspirin-triggered resolvin D1,AT-RvD1)封装到一种可降解的生物材料中,在无炎症模型中持续局部给药,结果显示AT-RvD1修饰材料有促进再生免疫细胞亚群聚集的作用,并增强血管重塑。

    成纤维生长因子-b(fibroblast growth factor b,FGF-b)是牙周膜干细胞成纤维化以及促进伤口愈合的关键因子,RvD1上调LXA4可以促使PDLSCs上的FGF-b高表达。阿司匹林可直接作用于PDLSCs上对RvD1受体进行调节。研究表明TNF-α和RvD1可能是一组负相关的因子,阿司匹林能抑制TNF-α表达,使RvD1更好地发挥作用,进一步促进PDLSCs迁徙、趋化和血管形成,增强牙周组织的抗炎及修复能力。

    2.6阿司匹林减缓正畸牙齿移动作用

    正畸牙齿移动过程中利用受压侧破骨细胞增多,牵张侧成骨细胞沉积,达到一个牙周组织相对稳定的状态。处于正常加力时,不少患者仍觉疼痛不能耐受,治疗过程服用止痛药。Sudhakar等证实阿司匹林可缓解正畸术后的牙痛不适。但是不同镇痛剂抑制前列腺素的能力不同,这些差异可能会影响牙齿移动。Arias等证明非甾体抗炎镇痛药如阿司匹林和布洛芬可能通过抑制PG的分泌减少破骨细胞的数量,从而减少正畸牙的移动。牙槽骨重塑是牙齿复发的主要原因之一,Liu等表明阿司匹林影响骨代谢和骨重塑,并且通过抑制T细胞防止正畸牙齿移动后复发的可能。

    3.阿司匹林在治疗口腔疾病中的应用

    3.1阿司匹林抑制口腔鳞癌

    非甾体类药物阿司匹林被证实可以预防和降低癌症的危险,口腔鳞癌属于口腔癌症中最多见的恶性肿瘤,一般占80%以上。研究显示阿司匹林可调节口腔鳞状细胞癌中某些炎症基因的表达,并且具有时间和剂量的依赖性,对于口腔鳞癌细胞的增殖率,阿司匹林在一定剂量浓度范围内可联合维生素D3,产生更强程度剂量时间依赖性细胞增殖的抑制作用。

    Zhang等探究阿司匹林对口腔鳞癌细胞系(TCA8113和CAL27)的细胞增殖、侵袭、迁移和凋亡的潜在影响,结果表明阿司匹林可通过阻滞细胞周期抑制细胞增殖,并可通过PI3K-Akt和粘着斑激酶信号通路减少细胞的迁移和侵袭,发现阿司匹林可以下调口腔鳞癌细胞的增殖、集落形成、侵袭和迁移,上调口腔鳞癌细胞凋亡,阿司匹林可能被开发为一种有效治疗口腔鳞癌的化学预防药物,对于治疗口腔鳞癌具有重要意义。虽然阿司匹林可降低患癌症率及预防癌症,但有实验表明阿司匹林可诱导小鼠胚胎腭裂的发生,但是否也是人胚胎时期发生唇腭裂的原因之一,目前还没有相关研究来证实,妊娠期间可否服用阿司匹林还有待实验证明。

    3.2阿司匹林提高种植体结合率

    提高种植体生物相容性和与周围组织结合的能力是种植成功率的可靠保证。近年来研究表明小剂量阿司匹林能加强大鼠种植体的骨结合率以及种植体周围骨小梁的平均宽度,很大程度减低了种植体脱落的风险。种植体周围炎骨破坏的重要原因可能是RANKL表达升高,阿司匹林可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化,为解决种植体周围炎提供了参考依据。

    3.3阿司匹林治疗牙周病

    近年来,牙周炎与急性心肌梗死和慢性冠心病的关系也得到了证实。实验表明患有冠心病的患者长期服用阿司匹林,可增加牙周炎症的严重程度;然而对于患有慢性牙周炎的冠心病患者长期服用小剂量阿司匹林,可不停药,进行基础牙周治疗并没有出血不止的现象。组织工程的目标依赖于调节细胞定位和细胞信号的极化,包括抑制炎症浸润、促进炎症细胞的释放和清除凋亡细胞。ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)因其在抑制中性粒细胞侵入炎症组织、促进巨噬细胞吞噬细胞碎片等方面重要作用而越来越受到重视。

    Castro等将75名牙周炎清创患者随机分为3组,对照组(安慰剂)、牙周清创、牙周清创服用ω-3PUFA和阿司匹林的随机临床实验中,结果表明牙周清创术后辅助ω-3PUFA和阿司匹林对2型糖尿病患者牙周炎的治疗具有临床和免疫学意义。Zhang等研究表明阿司匹林联合ω-3脂肪酸可以减少牙槽骨丢失,同时增强对牙周炎的保护作用。Elkhouli等发现根分叉病变患者再生手术结束后口服ω-3加阿司匹林,牙周袋深度、附着丧失水平,IL-1和IL-10的水平较对照组有明显改善。

    4.展望

    作为经典的非甾体类药物,阿司匹林药理活性明确,运用效果良好,在诱导间充质干细胞成骨分化、免疫调节、炎症因子的表达方面均起重要作用,本文就阿司匹林促进骨组织或牙周组织再生、血管生成、诱导干细胞分化,提高机体免疫等方面进行总结,阿司匹林通过何种信号通路或者以何种方式来控制调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移能力,治疗机制尚不完善,仍需对其进行深入研究。

编辑: 陆美凤

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